Греческие полисы Западного Средиземноморья не принимали участия в походах Александра Македонского (в источниках встречаются лишь единичные упоминания о присутствии в армии Александра греков из Сицилии и Южной Италии), но в какой-то мере оказались втянутыми в напряженную военную и политическую борьбу периода диадохов. Очевидно, причину этого следует искать в том, что в Западном Средиземноморье в несколько иной форме шел тот же процесс вытеснения полиса как самостоятельной государственной единицы более крупными государственными объединениями, включающими и полисы, и племенные территории. Инициатива здесь принадлежала Риму и Карфагену, но и греческие политические деятели, и полководцы также пытались создать державу, сходную с царствами, возникавшими в Восточном Средиземноморье.
Первой эфемерной попыткой в этом направлении были завоевания царя эпиротов Александра Молосского (334-331 гг.). Более долговременной и обширной по территории была держава Агафокла (316-289 гг.). Захватив с помощью наемного войска власть в Сиракузах, Агафокл, провозглашенный стратегом-автократором и эпимелетом полиса, истребил или изгнал враждебную ему олигархию и начал подчинение соседних сицилийских полисов, что неизбежно привело к столкновению с Карфагеном, владевшим западным побережьем острова. Потерпев поражение, осажденный в Сиракузах Агафокл совершил с отрядом наемников и освобожденных рабов дерзкую экспедицию на территорию Карфагена в Африке, и ему удалось достичь немалых успехов. Кроме того, он заключил военный союз с правителем Киренаики македонским полководцем Офеллой и сумел привлечь на свою сторону некоторые подвластные Карфагену города.
Война в Африке ослабила позиции противников в Сицилии, где греческие полисы во главе с Акрагантом не только освободили всю южную часть острова, но и поставили под угрозу господство Агафокла в Сиракузах. Это заставило Агафокла вернуться в Сиракузы, бросив войско в Африке на произвол судьбы. В 306 г. он заключил мир с Карфагеном на выгодных для него условиях (владения Карфагена в Сицилии ограничивались территорией, которой он владел до начала войны) и в течение 307-304 гг. подчинил своей власти восточную часть Сицилии. В это же время Агафокл вслед за диадохами провозгласил себя царем: этот титул появляется на выпускаемых им монетах. Упрочив свое положение в Сицилии, он начал завоевания в Южной Италии и Адриатике, поддерживая тесные дипломатические связи с царями Египта, Эпира, Македонии. К концу 290-х годов политическая борьба в державе Агафокла обострилась, и после его смерти в 289 г. держава распалась, в Сиракузах была восстановлена демократия.
О характере власти Агафокла в науке нет единого мнения: одни видят в ней вариант позднегреческой тирании с присущей ей демагогической окраской, другие сближают ее с властью эллинистических монархов, но, видимо, более правы те, кто рассматривает ее как синтез тех и других начал: тирания в отношении к Сиракузам и авторитарная монархическая власть на завоеванной территории.
Еще одну попытку создать в Западном Средиземноморье державу эллинистического типа сделал царь эпиротов Пирр. После неудачной попытки завладеть македонским троном он отправился в 280 г. с войском в Италию на помощь Таренту, воевавшему в союзе с южноиталийскими племенами против Рима. Одержав в первом столкновении с римлянами победу, в результате которой Лукания и большинство греческих полисов Италии перешли на его сторону, Пирр двинулся в Апулию; в сражении под Аускулом в 279 г. он вновь добился победы, но ценой слишком больших потерь («Пиррова победа»). К тому же испортились его отношения с Тарентом и другими греческими полисами. Поэтому, оставив гарнизоны в Таренте (поскольку Рим отклонил мирные предложения), Пирр в 278 г. по просьбе Сиракуз отправился в Сицилию для борьбы с Карфагеном, по-видимому надеясь восстановить державу Агафокла. Вначале сицилийская кампания шла успешно, греческие города без сопротивления переходили на сторону Пирра, и ему удалось почти полностью вытеснить карфагенян, но его державные планы и отношение к сицилийским полисам как к подданным вызвали у сицилийцев возмущение. Этим воспользовались карфагеняне, и в результате к 275 г. под властью Пирра остались лишь Сиракузы. Тем временем римляне в Южной Италии перешли в наступление, и по просьбе союзников Пирр вернулся в Италию. Новое сражение с римлянами произошло весной 275 г. под Беневентом, где Пирр потерпел полное поражение и вынужден был вернуться в Эпир. Таким образом, и его попытка создать на базе полисов Великой Греции государство, аналогичное державам Селевка и Птолемея, окончилась крахом.
Почти полувековой период борьбы диадохов, наполненный острой социально-политической борьбой и непрерывными войнами с опустошением земель, разрушением городов, порабощением и гибелью массы людей, оставил глубокий след в общественном сознании и культуре античного мира. Неустойчивость социального бытия, трагические события, сопровождавшие войны и политические перевороты, порождали у людей неуверенность, страх перед будущим, критическое отношение к традиционным политическим взглядам и морали. В то же время в результате восточных походов и последовавших за тем мирных контактов со странами Востока, их населением, культурой и обычаями расширился кругозор не только философов и ученых, но и рядовых граждан полиса. Все это в совокупности вело к переоценке греками прежних этических и правовых норм, заставляло их по-новому осмысливать окружающий мир и место в нем человека. И потому именно в этот период зарождаются новые философские учения, новые направления в искусстве и литературе, новые политические и религиозные представления. В Афинах в 306 г. открывает свою философскую школу Эпикур, в 301 г. Зенон основывает школу стоиков. Утрачивает свое значение политическое ораторское искусство, меняются политические доктрины. Если в 324 г. в афинском народном собрании вопрос о божеских почестях Александру Македонскому вызывал ироническое отношение и споры, то в 307 г. афиняне за освобождение города из-под власти Кассандра не только объявляют Антигона и Деметрия богами и возводят им статуи, но и создают в их честь две новые филы, сооружают алтарь, учреждают ежегодные празднества с процессиями и пр. Этим актом афиняне ввели обожествление царей-благодетелей в политическую практику греческих полисов.