Важным элементом в организации управления державой становились вновь основанные Александром (или уже существовавшие ранее) города, где размещались гарнизоны и поселялись непригодные к дальнейшей военной службе македоняне и греки. Новые города возводились в стратегически важных пунктах и на перекрестках торговых путей; некоторые из них впоследствии выросли в крупные административно-торговые центры, получили статус полиса.
В научной литературе большое внимание уделяется отношению Александра к полисам Греции, Эгеиды и Малой Азии. Несомненно, что позиция Александра в этом вопросе не была однозначной и определялась конкретной политической ситуацией (что было отмечено еще И. Дройзеном). Если в начале похода, чтобы обеспечить прочность тыла и успех военных операций в Малой Азии, осуществлялась политика освобождения полисов от персидского господства и связанных с ним экономических и политических тягот, в частности от олигархических и тиранических режимов, поддерживаемых персами, то постепенно эта политика меняется, и после завершения похода и создания огромной державы с центром в Месопотамии полисы Греции и Малой Азии стали рассматриваться уже как мелкие политические единицы на периферии державы, обязанные подчиняться предписаниям верховной власти. Отражением этой политики является оглашенное в 324 г. на Олимпийских играх предписание Александра о возвращении в греческие полисы всех изгнанников, кроме виновных в святотатстве и убийстве. При этом Антипатру поручалось применить силу к тем полисам, которые откажутся принять изгнанных. Этот акт был открытым нарушением постановлений Коринфского конгресса: по сути дела, Александр вмешивался во внутренние дела полиса, отменял решения народных собраний.
Осуществление царского предписания привело к обострению социальной борьбы внутри полисов, новому перераспределению собственности в пользу возвращавшихся. Политическая обстановка в Греции накалилась. В Афинах, для которых эдикт об изгнанниках грозил выселением клерухов с Самоса, шли бурные дебаты в народном собрании. Как раз в это время в Пирее появился Гарпал, казначей Александра в Вавилонии, бежавший от расправы за расхищение казны. Распоряжаясь флотом, наемниками и большой суммой денег, он рассчитывал найти благоприятный прием и укрепиться в Афинах. Однако афиняне не решились на открытое выступление против царя и отказались впустить Гарпала с войском в город. Вопрос об изгнанниках они надеялись решить мирным путем, отправив к царю послов. Видимо, в связи с отправкой посольства обсуждался на народном собрании и вопрос о признании Александра богом. Но пришедшее вскоре известие о смерти Александра резко изменило позицию афинян и всю политическую ситуацию в Греции в целом.
К весне 323 г. Александр, объехав после возвращения из индийского похода Перейду, Сузиану и Мидию, прибыл в Вавилон и начал подготовку к новому походу — к берегам Аравии. Но когда уже был назначен срок выступления войска и флота, он заболел и через несколько дней, 10 июня 323 г., скончался. Это неожиданное событие имело весьма серьезные последствия. Из наследников династии никого не осталось, кроме слабоумного Арридея — побочного сына Филинпа. В окружении Александра было несколько талантливых военачальников и администраторов, но не было человека, чей авторитет как полководца и политика приближался бы к царскому, и потому сразу же развернулась ожесточенная борьба за власть между преемниками Александра.
Смертью Александра завершился краткий, но весьма важный, переломный период в истории Восточного Средиземноморья и Передней Азии, тесно связанный в памяти потомков с его именем.
Личность Александра и в античности, и в новое время привлекала к себе огромное внимание. Существует обширная литература — от легенд и сказаний до серьезнейших и детальных исследований, где даются самые различные (и анологетические, и критические) оценки его деятельности, его взглядов и характера. Прослеживается влияние на формирование морального облика и взглядов Александра его матери — страстной почитательницы Диониса, жестокой и фанатичной Олимпиады, его отца Филиппа II, необузданного в частной жизни, но трезвого, расчетливого политика и одаренного правителя, его воспитателей и учителей — родственника по матери Леонида, с раннего детства прививавшего ему моральные нормы, навыки и знания, необходимые для знатного македонянина, и Аристотеля, обучавшего его в 13-17-летнем возрасте греческой литературе, философии и природоведению и ознакомившего его со своими концепциями государственного устройства; рассматривается также влияние на Александра той среды, в которой он вырос и жил, — его друзей и соратников, чьей помощью и поддержкой он пользовался в осуществлении своих замыслов. Одни авторы подчеркивают неуравновешенность, мистическую настроенность Александра, усиление со временем деспотических черт его характера, недальновидность и непродуманность его деятельности как правителя огромной империи; другие акцентируют внимание на его полководческом таланте, личном мужестве, умении воодушевлять и поддерживать боевой дух в армии, на его одержимости идеей подчинить всю ойкумену, его неукротимой энергии и любознательности. Его изображают то филэллином, то истинным македонянином, то провозвестником идеи о всемирном братстве народов. Но как бы ни оценивать самого Александра и его деятельность, остается несомненным, что результаты предпринятого им и его сподвижниками похода открыли новую эпоху в истории и культуре европейских и азиатских народов.