В ближайшие два года Антигон почти полностью вытеснил Евмена из Малой Азии, но в 319 г. умер Антипатр, передав свои полномочия Полиперхонту, одному из старых и преданных македонской династии полководцев, и политическая ситуация вновь резко изменилась. Против Полиперхонта выступил сын Антипатра Кассандр, нашедший поддержку у Антигона. В ответ на это Полиперхонт вступил в сношения с Евменом и от имени царей назначил его стратегом Азии (взамен Антигона), предоставив ему полномочия распоряжаться царской казной для набора войска. В короткое время Евмен набрал значительную армию, война диадохов возобновилась с новой силой.
Важнейшим плацдармом стали Греция и Македония, где в борьбу между Полиперхонтом и Кассандром были втянуты и царский дом, и македонская знать, и греческие полисы.
Чтобы ослабить Кассандра, гарнизоны которого стояли в Афинах и других городах, и привлечь на свою сторону греческие полисы, Полиперхонт от имени царей издал указ (сохранившийся в пересказе Диодора — XVIII, 56) о восстановлении в Греции «свободы» — политического статуса, существовавшего до Ламийской войны, в результате чего в Афинах и других городах произошли антиолигархические перевороты. Для повышения авторитета своей власти Полиперхонт пригласил переехать в Македонию царицу Олимпиаду, мать Александра, жившую в Эпире при дворе своего брата, и взять на себя воспитание внука. Олимпиада, издавна враждовавшая с домом Антипатра, вторглась в Македонию с небольшим войском из эпиротов, захватила и казнила Филиппа III Арридея, его жену Евридику и еще ряд знатных македонян, в том числе брата Кассандра, сводя старые счеты.
Кассандр поспешно двинулся в Македонию, окружил Пидну, где укрылась Олимпиада, и после длительной осады в 316 г. добился ее выдачи. Не решаясь самовластно учинить расправу над старой царицей, женой Филиппа II и матерью Александра, он передал ее суду войскового собрания и с помощью родственников казненных Олимпиадой знатных македонян добился ее осуждения и казни. Александр IV и его мать Роксана также оказались в руках Кассандра, но уже не на положении царствующей семьи, а скорее в качестве пленников или заложников.
Успехи Кассандра в Македонии, нерешительность и неудачи Полиперхонта имели следствием смену ориентации в греческих полисах. Афины, не получая помощи от Полиперхонта, начали переговоры с Кассандром, гарнизон которого занимал Пирей. В результате заключенного компромиссного договора афиняне сохранили свою территорию и флот, но в Мунихии и в Панакте (пограничной с Беотией крепости) были оставлены македонские гарнизоны; восстанавливалась введенная Антипатром цензовая конституция, но ценз был снижен с 2000 до 1000 драхм; во главе полиса был поставлен наместник (эпимелет) Деметрий Фалерский, философ-перипатетик умеренно-олигархических взглядов, управлявший Афинами в течение 10 лет (318-308 гг.).
Снисходительное отношение Кассандра к Афинам и предпринятое им восстановление Фив, разрушенных Александром в 335 г., способствовали расширению его влияния в Греции. Женитьба на Фессалонике, дочери Филиппа II, сводной сестре Александра, открывала Кассандру легитимный путь к македонскому престолу, но ситуация в восточной половине державы удерживала его от последнего решительного шага к царской власти.
К 316 г. Антигон, одержав победу над Евменом и сатрапами Мидии, Персиды и Вавилонии, стал самым могущественным из диадохов: помимо названных сатрапий, в его владения входила значительная часть Малой Азии, к тому же он обладал огромными денежными средствами для найма и содержания армии. Возникла угроза распространения его власти и на другие сатрапии. Это заставило Птолемея, Селевка и Кассандра заключить союз против Антигона, к ним примкнул и Лисимах, до сих пор не вмешивавшийся в борьбу диадохов, так как был занят расширением и укреплением своих владений во Фракии и на западном побережье Черного моря. Началась новая серия сражений на море и на суше в пределах Сирии, Финикии, Вавилонии, Малой Азии, Греции и Фракии.
Война между Антигоном и коалицией шла с переменным успехом. Антигон сделал попытку закрепиться во Фракии. Вероятно, не без его влияния против Лисимаха восстали Каллатия и другие западнопонтийские города в союзе с соседними скифскими и фракийскими племенами. В поддержку им Антигон выслал флот и сухопутную армию и заключил военный союз с царем одрисов Севтом. Однако Лисимах успешно справился с противниками, не дав им объединить свои силы (сопротивление продолжала оказывать лишь Каллатия). В 311 г. между Антигоном, Птолемеем, Кассандром и Лисимахом был заключен мир, свидетельствующий, что никто из них не достиг своей цели: Антигон вынужден был признать Кассандра стратегом Европы, Кассандр — согласиться с предоставлением независимости греческим городам, Птолемей — отказаться от притязаний на Сирию, а Лисимах — на Геллеспонтскую Фригию. Хотя в соглашении о мире еще фигурировало имя царя Александра IV, фактически о единстве державы уже не было речи, диадохи выступали как самостоятельные независимые правители подвластных им территорий. К тому же во многом соглашение оказалось фикцией, и война возобновилась.
К 307 г. исчезла последняя формальная связь между частями бывшей державы Александра: Роксана и ее сын были убиты по распоряжению Кассандра. С целью завладеть Македонией и македонским престолом Антигон начал подготовку стратегической базы в Греции. Еще до этого на Кикладах под его протекторатом был создан Союз несиотов (островитян) с центром на Делосе. В 307 г. Антигон отправил своего сына Деметрия с сильным флотом к Афинам и провозгласил «освобождение» греческих полисов. Деметрий изгнал гарнизоны Кассандра из Аттики, в Афинах была восстановлена демократия, за что демос декретировал божеские почести Антигону и Деметрию.