Смерть Филиппа обнаружила непрочность созданной им коалиции и оживила антимакедонские настроения и среди греческих полисов (в Афинах, Беотии, Фессалии, на Пелопоннесе), и среди фракийских и иллирийских племен. Но внутри Македонии убийство царя не повлекло за собой обычной междоусобицы, большинство македонской знати безоговорочно признало наследником престола Александра, сына Олимпиады (отвергнутой Филиппом первой жены), хотя и были подозрения о причастности его матери к убийству, и поддержало его усилия в упрочении своей власти.
В первые же месяцы правления Александра проявились его таланты политика и полководца. Прежде всего он принял меры для восстановления македонского господства в Греции: с этой целью он внезапно появился со своим войском в Фессалии и путем переговоров добился признания своей гегемонии и обещания помощи со стороны государств Северной Греции; вслед за этим он без промедления ввел войска в Беотию. Появление македонского лагеря возле Фив при полной неготовности греческих полисов к войне заставило даже таких ярых врагов Македонии, как Демосфен, признать бесполезность сопротивления. В Коринфе вновь собрались члены союзного совета и представители греческих полисов и подтвердили полномочия македонского царя в организации и военном руководстве походом против державы Ахеменидов.
Оставив гарнизон в Кадмее (акрополе Фив), Александр вернулся в Македонию и с наступлением весны направился против восставших фракийских племен трибаллов и поддерживавших их «независимых фракийцев». Одержав победу в сражениях на перевалах Гема, войска Александра вышли к берегу Истра. Для устрашения скрывшихся на одном из речных островов трибаллов и живших за Истром гетов Александр с частью своей армии совершил успешную экспедицию на другой берег Дуная, разрушив там «город» гетов. В результате этого похода с трибаллами и другими независимыми племенами, в том числе и с кельтами, был заключен дружеский союз, очевидно, с обязательством не нарушать македонских границ и поставлять воинов в армию Александра. От берегов Истра Александр отправился на юго-запад, в Иллирию, через земли союзных с Македонией агриан и пеонов с намерением пополнить там свои войска или договориться о присылке пополнений. По пути он получил сообщение, что в Иллирии отпали дарданы во главе с Клитом и тавлантии и что с тыла на него собираются напасть автариаты. Усмирение автариатов взяли на себя агриане, а Александр направился к городу Пелию, где укрепился Клит. Лишь после ряда трудных и кровопролитных сражений Александру удалось разгромить объединенные силы тавлантиев и Клита.
Тем временем в Греции распространился слух о гибели Александра в Иллирии, и это опять оживило антимакедонские настроения. Первыми выступили против македонской гегемонии фиванцы и осадили македонский гарнизон в Кадмее, на помощь им двинулись аркадяне. В Элиде изгнали сторонников македонян; этолийские племена также выступили против Македонии. Хотя афиняне никаких конкретных действий против Македонии не предприняли, однако их не без основания считали вдохновителями фиванского восстания. Когда Александр узнал о событиях в Фивах, он в кратчайший для того времени срок — за две недели — из Иллирии привел войска к Фивам. Город был взят и разрушен, население продано в рабство. Неожиданное появление и жестокая расправа с Фивами произвели ошеломляющее впечатление на греков. Греческие полисы немедленно отказались от всякого противодействия Александру и направили к нему послов с изъявлениями лояльности. Поэтому остальные участники антимакедонских выступлений отделались более легкими наказаниями. От Афин Александр потребовал выдачи всех антимакедонски настроенных политических деятелей, но по настойчивым просьбам афинян ограничился изгнанием лишь одного из них.
Обеспечив безопасность северных границ и добившись от греков безусловного признания македонской гегемонии, Александр приступил к непосредственной подготовке похода против персов. По сообщению Диодора (XVII, 16, 1-2), вопрос о походе в Азию обсуждался на совете военачальников и влиятельных гетайров и Александр вопреки мнению полководцев Филиппа — Антипатра и Пармениона настоял на немедленном начале кампании. Опытные военачальники мотивировали отсрочку необходимостью «нарожать детей», но, вероятно, немаловажными были и финансовые соображения: к началу похода в царской сокровищнице, по сообщению Арриана (VII, 9, 6), оставалось менее 60 талантов (Плутарх в биографии Александра говорит о 70 талантах). Распродажей взятых в плен фиванцев, за которых Александр выручил 440 талантов, он, по-видимому, покрыл долги Филиппа, но, чтобы начать поход, ему пришлось взять в долг несколько сотен талантов. Кто финансировал поход Александра, источники молчат. Можно предположить, что это были те из «друзей» Александра, которым он перед отправлением в поход раздал и расписал царское имущество — земли, деревни, доходы с поселений или гаваней.
Весной 334 г., назначив наместником Македонии и Греции Антипатра и оставив при нем половину всей македонской армии, Александр с основными македонскими силами и союзническими отрядами подошел к Геллеспонту. Большая часть войска под руководством Пармениона была переправлена из Сеста в Абидос, Александр же, следуя героям «Илиады», отплыл из Элеунта и пристал к Ахейской гавани, вблизи Трои. По сообщению Арриана и Плутарха, он посетил Илион, в храме Афины Илионской принес жертву и оставил полное вооружение, взяв оттуда из священного оружия щит, будто бы хранившийся со времен Троянской войны, а также принес жертву Приаму и почтил венками могилы Ахилла, Аякса, Патрокла и других ахейских героев — все это должно было означать, что Александр выступает наследником древних эллинских традиций. Эти акты наряду с провозглашенной на Коринфском конгрессе программой отмщения персам за нанесенные ими обиды и разорение греческих полисов призваны были вдохновить небольшое по сравнению с персидскими силами греко-македонское войско и внушить ему уверенность в успехе предпринятого похода.